動脈粥樣硬化，這種因年齡增長及不良生活習慣等導致的動脈內膜病變，往往會在動脈壁形成“添堵的斑塊”，導致心血管疾病、腦梗死、外周血管病等疾病。

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中藥天然藥物是我國寶貴的藥物資源。中國科學院微生物研究所研究員劉宏偉與研究員劉雙江團隊合作發現來源于一種藥用真菌的有效成分可以顯著改善小鼠動脈粥樣硬化癥狀，進一步研究中他們發現“秘密”藏在腸道菌群里，并找到了那把改善動脈粥樣硬化的腸菌“鑰匙”。相關研究10月17日發表于《自然—代謝》。

“我們的研究說明，人體腸道菌群在心血管疾病中扮演關鍵作用。靶向調控腸道菌群微生態在治療心血管疾病疾病中的重要潛力，為臨床治療提供了新的思路。”論文通訊作者劉宏偉對《中國科學報》說。

驚人的420倍！

據中國心血管健康與疾病報告2020，國人心腦血管疾病患病人數達3.3億，每年有300萬人死于心腦血管疾病，且存活的患者中有75%都遺留不同程度的后遺癥，重殘患者會喪失勞動能力，生活無法自理。而心腦血管疾病發病的主要原因之一就是動脈粥樣硬化。

由于該病發病機制復雜，臨床以降脂、抗炎治療為主，缺乏針對性的治療藥物和手段。在長期從事藥用真菌研究過程中，劉宏偉團隊發現一種萜類成分能夠顯著改善小鼠動脈粥樣硬化癥狀。

在進一步探尋其背后機理的過程中，通過給小鼠口服該化合物后，團隊發現一個驚人的現象：腸道核心細菌——糞副擬桿菌的豐度上升了420倍！

通過對來自中國的405名動脈粥樣硬化患者和來自歐洲的647名心血管疾病患者進行隊列分析，研究團隊發現，腸道糞副擬桿菌豐度與心血管疾病疾病顯著負相關。

“簡言之，菌群不好了，就可能引起疾病的發生發展；反之，菌群調整好了，疾病就會改善。”論文共同第一作者、山東大學微生物技術學院研究員劉暢向《中國科學報》解釋。

他們進一步通過模式動物實驗發現，動脈粥樣硬化的小鼠在定植一株人源糞副擬桿菌后，顯著減輕了動脈硬化癥狀。

“鑰匙”這樣發揮功能

找到菌群與疾病的相關性并不是研究團隊的目標。

“現在，國際上對腸道菌群的研究從關聯性分析逐漸轉向功能和機制研究。其根本還是要回答更深入的問題，如哪些菌在起作用？通過什么樣機制在起作用？從而在科學層面上為提供確鑿的證據。”劉宏偉說，研究團隊的目標是希望能找到功能性的菌株，解釋它發揮功能的機制，在此基礎上了解其治病潛力。

他們進一步靶向代謝組分析發現，糞副擬桿菌定植后，小鼠糞便支鏈短鏈脂肪酸水平顯著升高，糞便和血液中支鏈氨基酸顯著降低。

“血液支鏈氨基酸水平升高已經被證實與胰島素抵抗、脂肪肝和心血管疾病的發生、發展密切相關。”劉宏偉介紹，通過基因組分析和體外發酵實驗，研究證實了糞副擬桿菌具有將支鏈氨基酸降解為支鏈短鏈脂肪酸的能力，而將糞副擬桿菌支鏈氨基酸分解關鍵基因porA敲除后，該菌的抗動脈粥樣硬化作用消失。

研究還證實，糞副擬桿菌可通過促進腸道支鏈氨基酸的分解代謝，降低血液支鏈氨基酸濃度，改善胰島素抵抗，抑制動脈斑塊巨噬細胞mTORC1信號通路激活，發揮抗動脈粥樣硬化作用。

不過，劉暢告訴記者，由于其作用機制是靶向調節體內異常升高的支鏈氨基酸，一般造成此類情況的主要原因是高脂飲食和肥胖引起的動脈粥樣硬化。因此，糞副擬桿菌對高脂誘導肥胖伴隨胰島素抵抗的動脈粥樣硬化改善效果優于對高膽固醇飲食造成的動脈粥樣硬化模型。

人群心血管疾病隊列進一步分析表明，心血管疾病病人血液支鏈氨基酸水平顯著高于健康人群，腸道菌群porA基因豐度顯著低于健康對照人群。

研究揭示了腸道微生物失調，特別是腸道支鏈氨基酸代謝異常在心血管疾病疾病發生、發展中的關鍵作用，證明了靶向調控腸道菌群微生態在治療心血管疾病疾病中的重要潛力。

“過去幾年里，腸道菌群和動脈粥樣硬化的關系引起了廣泛關注，一些腸道菌群相關的通路已經被確定。”論文審稿人評價說，“研究人員報道了副擬桿菌對心血管疾病的潛在保護作用。這些發現既吸引人又新穎。”

發揮“第二基因組”的作用

“中醫藥發揮作用的一個很重要的方面是作用于腸道微生物菌群，我們這項研究再次證明了這一點。”論文共同通訊作者劉雙江對《中國科學報》說，從這一方面看，研究腸道微生物對于有助于解析中醫藥藥效機制。

隨著近年來腸道微生物研究熱潮的興起，腸道又被稱為人和動物的“第二基因組”和“新的代謝器官”，據介紹，這是因為腸道微生物群特別復雜，“管得特別多，盡管顯現效果可能需要較長時間，但腸道菌的功能的確非常強大”。例如腸道微生物可以通過自身組份或產生特定代謝產物等方式與宿主免疫系統、神經系統、循環系統等發生相互作用進而對肝臟、大腦等重要器官進行復雜調控，影響宿主的各種生理活動。這些腸道菌群與宿主互作模式也被形象的成為“腸-腦軸”、“腸-肝軸”。

不過，要找到一個明確的微生物“靶標”并不容易。劉宏偉介紹：首先可以通過分析不同隊列或干預治療后菌群組成變化，找出發生顯著變化的腸道細菌，并將其培養出來；其次，需要通過動物與臨床實驗證明其有效性。進一步需要知道腸道微生物發揮作用的物質基礎和關鍵基因，并在宿主端了解其作用的通路和靶標。只有這樣，才能夠真正解決腸道微生物的因果機制。

2017年底啟動的中國科學院微生物組計劃為腸道微生物研究提供了重要的基礎。據悉，經過5年的發展，基于該計劃的腸道活菌菌株庫已經升級到“2.0版本”，從最初的僅包含健康人群腸道菌株的保藏庫，發展到現在的集慢性疾病患者以及小鼠、靈長類模式動物腸道菌株在內的更廣泛的保藏。

劉雙江表示，通過對比健康腸道菌和慢性疾病腸道菌，可以更加快捷地解釋腸道微生物在健康和疾病中的作用；而模式動物微生物腸道菌則有助研究微生物與宿主的互作機制，進而推及到其與人類宿主的相互作用。據介紹，該保藏庫的活菌菌株大都完成基因組測序，且對全國科學家開放共享。

不過，劉雙江表示，目前還有將近一半的腸道微生物尚未被分離培養，因為很難完全模擬腸道環境，了解其營養代謝等生長條件。另外，腸道菌的活菌保藏也面臨挑戰。他呼吁加強腸道菌生物學和保藏等基礎研究。

據介紹，研究團隊目前已經能大規模培養、生產糞副擬桿菌。不過，劉宏偉表示，將來如何在臨床上開發利用，仍有許多挑戰待解決。正如這種藥物僅對肥胖伴隨動脈粥樣硬化動物更有效一樣，做到精準醫療要考慮多重因素，而且腸道是一個很復雜的生態系統，藥效的穩定性和靶向性等方面要做深層次的研究。他希望下一步與相關企業或醫療機構進一步開展更深層次的探索。

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相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00649-y

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