·美國范德堡大學（Vanderbilt University）病理學家漢娜·哈姆森（HannahHarmsen）說，對一名來自美國佛羅里達州的79歲女性進行的全面尸檢和詳細大腦檢查結果“強烈表明，注射Lecanemab是導致其死亡的催化劑”。

·“這種情況應該促使人們仔細評估Lecanemab治療的安全性，并改進對潛在的Lecanemab接受者進行腦淀粉樣血管病（CAA）預篩查的方法。”

(資料圖片僅供參考)

當地時間4月13日，據《科學》（Science）雜志報道，在一項關鍵的臨床試驗中，研究人員對一名來自美國佛羅里達州的79歲女性進行了全面的尸檢和詳細的大腦檢查，研究結果強烈表明該阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseases, AD)患者在接受Lecanemab的試驗性治療后死亡。

《科學》雜志稱已經獲得了一份詳細病例報告，該報告的合著者、美國范德堡大學（Vanderbilt University）病理學家漢娜·哈姆森（HannahHarmsen）說，患者的病史和尸檢結果“強烈表明，注射Lecanemab是導致其死亡的催化劑”。據該報告，這名女性的致命腦部腫脹和出血的原因可能是這種單克隆抗體藥物攻擊了她血管中積聚的異常蛋白質沉積物。

β-淀粉樣蛋白被廣泛認為可以驅動阿爾茨海默病進展，Lecanemab（商品名：Leqembi）是一種可以與β-淀粉樣蛋白結合的抗體，由日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發。一項納入1900多名早期AD患者的3期臨床試驗（Clarity AD）數據顯示，在18個月內，Lecanemab組與安慰劑組成員相比，認知能力衰退的幅度減緩了約27%。

這是目前第一種可顯著減緩早期阿爾茨海默病患者認知衰退的藥物，基于此，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2023年1月加速批準使用Lecanemab，使其成為繼阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）后，全球第2款獲批上市的抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體。“自從阿爾茨海默病首次被發現以來，我們還沒有看到過對病程有這樣影響的藥物。這是AD領域第一種真正的疾病改良療法。效果溫和，但顯著，這是我們朝著治愈這種疾病邁出的第一大步。”據NeurologyToday2月5日報道，美國印第安納大學（Indiana University）醫學院神經病學教授莉安娜·阿波斯托洛娃（Liana Apostolova）說。

3月底，出于對副作用的擔憂，一些科學家敦促制定比FDA在2022年給予Lecanemab臨時批準時更嚴格的處方標準。但是，新病例報告的作者和其他研究過Lecanemab副作用的人認為，他們提出的建議仍然不足以保護潛在的接受Lecanemab治療者。

近日，FDA宣布，其外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會將于6月9日召開會議，討論關于Lecanemab上市申請完全批準的決議。FDA將評估該藥物的利弊，并在7月做出決定，該病例報告和相關專家建議或成為決策的證據。

另一邊，一些生物技術公司正在追趕Lecanemab的進度。據行業媒體Fierce Biotech于當地時間4月13日的報道，美國生物技術公司Prothena（PRTA.US）宣布與美國最大的藥店連鎖銷售機構沃爾格林（Walgreens）公司達成合作，以加快Prothena正在進行的ASCENT-2多次遞增劑量臨床試驗的患者識別和招募，該試驗評估阿爾茨海默病潛在的同類最佳抗β-淀粉樣蛋白抗體PRX012的安全性和耐受性。

Lecanemab，CAA風險與佛羅里達州女性之死

前述病例報告的初步分析顯示，該名女性在癲癇發作、腦腫脹和出血5天后，最終死于多器官衰竭和肺炎。該女性患者患有早期阿爾茨海默病和中度無癥狀冠狀動脈疾病，但在參加試驗時身體狀況良好。

4月，衛材和渤健在2023年阿爾茨海默病和帕金森病國際會議（AD/PD 2023）上展示了Lecanemab臨床試驗的新數據，表明血液稀釋藥物（blood thinning medications）的使用與Clarity AD試驗擴展階段三名患者的死亡有關。但這名佛羅里達州的女性并未服用血液稀釋藥物。

像所有阿爾茨海默病患者一樣，這名女性也有患腦淀粉樣血管病（CAA）的風險。在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白積聚在稱為斑塊的標志性沉積物中。在大約一半的患者中，這種蛋白質還廣泛替代了血管壁的平滑肌，Lecanemab等抗體通常會去除β-淀粉樣蛋白，使血管變弱、發炎，并易出血。

CAA的跡象需要復雜而昂貴的腦部成像來檢測，只有尸檢才能提供明確的診斷。該病例報告由美國范德堡大學（Vanderbilt University）、波士頓大學（Boston University）、佛羅里達大學（University of Florida）和一家佛羅里達州私人尸檢公司的神經科學家和病理學家共同編寫，提供了顯著的CAA證據：許多腦出血、腦血管內襯淀粉樣斑塊。范德堡大學神經病學家、病例報告的資深作者馬修·施拉格（Matthew Schrag）說，對這名女性大腦的檢查顯示出“明顯”的炎癥和血管退化。

哈姆森、施拉格及其同事說，除了削弱血管壁外，Lecanemab和其他抗淀粉樣蛋白抗體可能對CAA患者構成另一種危害。當抗體從腦組織中去除淀粉樣蛋白團塊時，團塊可能阻塞血管并導致“炎癥級聯反應”，從而增加危及生命的腫脹和出血風險。

美國西北大學（Northwestern University）病理學家魯道夫·卡斯特拉尼（Rudolph Castellani）表示，該報告提供了明確的證據，表明Lecanemab引發了導致佛羅里達州女性死亡的一系列事件。卡斯特拉尼說：“Lecanemab對CAA患者的腦血管系統有毒，可能致命。”他之前曾報告過一名伊利諾伊州的CAA女性，在Lecanemab臨床試驗中死亡，該名女性還接受了組織型纖溶酶原激活劑（tPA）治療，tPA是一種有效的中風消凝塊治療方法。

尼古拉斯·維拉因（Nicolas Villain）是法國索邦大學（Sorbonne University）的神經學家和神經科學家，也是Lecanemab 3期臨床試驗的研究者之一，他審查了《科學》雜志的病例報告后表示，這種藥物“毫無疑問”地引發了佛羅里達州女性患者的死亡，并且他的團隊已經發現了另外兩例與抗體有關的嚴重腦損傷病例。

比FDA處方更為嚴格的用藥建議

衛材拒絕就《科學》向其提供的病例報告的細節發表評論。衛材的一位發言人在一份書面聲明中表示，出于法律和患者安全原因，公司將“向相關衛生部門報告任何必要和相關的信息”。衛材還提到了目前FDA批準的處方信息，該信息敦促醫生審查潛在接受者的腦部成像數據，以尋找可能表明CAA的炎癥或出血跡象，并在考慮使用Lecanemab治療患者的tPA時謹慎行事。

病例報告的作者表示，這還不夠。他們總結道：“這種情況應該促使人們仔細評估Lecanemab治療的安全性，并改進對潛在的Lecanemab接受者進行CAA預篩查的方法。”。

甚至連Lecanemab的支持者也表達了同樣的擔憂。3月27日，11名阿爾茨海默病研究人員在《阿爾茨海默病雜志》的一篇評論中發布了使用這種藥物的建議。他們說，很大一部分服用血液稀釋劑的阿爾茨海默病患者不應該接受Lecanemab治療，使用Lecanemab的患者不應該服用tPA。他們還表示，所有接受Lecanemab治療的候選人都應該進行基因分析，以確保他們沒有攜帶兩份APOE4基因，該基因會增加接受抗淀粉樣蛋白抗體治療的人腦腫脹和出血的風險。

值得注意的是，病例報告的作者與衛材、渤健或兩者都有咨詢關系，并且其中大多數人都強烈主張批準該藥物，包括美國哈佛大學（Harvard University）的丹尼斯·塞爾科（Dennis Selkoe）、內華達大學（the University of Nevada）的杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）、布朗大學（Brown University）的斯蒂芬·薩洛維（Stephen Salloway）。

撰寫病例報告的研究小組寫道，“大腦成像顯示，AD患者可能患有CAA和相關腦部炎癥，不應接受Lecanemab治療。”維拉因認為這個提議太軟弱了。他和同事在一篇文章中寫道，“在法國使用抗淀粉樣蛋白抗體時，任何可能患有CAA的阿爾茨海默病患者，即使沒有腦部炎癥的證據，也不應接受Lecanemab治療。”按照這個標準，死亡的佛羅里達州女性患者將被排除在藥物3期試驗的延長治療范圍之外。

薩洛維說，病例報告指出，“潛在CAA的嚴重程度可能很難通過這種（大腦）成像檢測到。”他補充說，佛羅里達州女性的遺傳狀況可能是關鍵因素，因為接受Lecanemab治療后死亡的伊利諾伊州女性攜帶兩份APOE4。佛羅里達州女性患者的女兒說，自1月份以來，她一再提出要求，但衛材尚未公布她母親是否也攜帶兩份APOE4。

在導致死亡的嚴重腦損傷之前，這位佛羅里達州女性患者在每次輸注Lecanemab后都表現出頭痛和“腦霧”，持續數周。哈佛大學神經病學家、《Lecanemab使用建議》的合著者史蒂文·格林伯格（StevenGreenberg）表示，佛羅里達州女性患者的經歷可以“警示我們臨床醫生尋找任何可能導致早期腦部成像和早期發現嚴重問題的癥狀”，她評價該病例報告“徹底而仔細”。

格林伯格補充說，與Lecanemab相關的腦腫脹或出血發作通常很輕微，“但顯然也有些發作相當嚴重，可能導致患者死亡。我們需要將Lecanemab視為一把雙刃劍，既有益處，也有風險。”

參考資料：

1.https://www.science.org/content/article/clinical-trial-participants-autopsy-brain-exam-stoke-alzheimers-drug-fears

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/prothena-raids-pharmacy-aisle-alzheimers-trial-accelerant-teaming-walgreens-chase-down

3.https://journals.lww.com/neurotodayonline/Fulltext/2023/01050/Will_Lecanemab_Win_FDA_Approval__The_Stakes_Are.1.aspx#:~:text=The%20FDA%20granted%20priority%20review%20for%20lecanemab%20under,full%20approval%2C%20based%20on%20the%20Clarity%20AD%20results.

（原標題：《科學》披露一名79歲女性接受阿爾茨海默病試驗性治療后死亡）

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