近日，百濟神州公布其自主研發的BTK抑制劑澤布替尼在全球3期頭對頭研究ALPINE試驗中無進展生存期(PFS)的終期分析結果。ALPINE研究的終期分析數據顯示，澤布替尼相較于伊布替尼，能夠顯著延長CLL患者的無進展生存期，經IRC評估，24個月的PFS率分別為澤布替尼79.5%對比伊布替尼67.3%，同時，澤布替尼能夠顯著將疾病進展風險降低35%(HR =0.65)，為CLL患者帶來更穩定、更長期的治療獲益。

當天，這一研究結果在2022年美國血液學會(ASH)年會上的最新突破摘要環節中，進行了口頭報告，同時被刊載于國際頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》(影響因子176)。此次頭對頭研究證實了澤布替尼是慢性淋巴細胞白血病治療領域唯一被證實安全性和療效均優于一代BTK抑制劑伊布替尼的藥物，而這一結果也將意味著澤布替尼有望改寫BTK抑制劑的中外市場競爭格局。

中國醫學科學院血液病醫院淋巴瘤診療中心主任邱錄貴對21世紀經濟報道記者表示，中國創新藥的研發在近十年取得了長足的進步，尤其是在2015年以后，得益于藥物評審制度的重大改革、資本的涌入，以及人才的積累，中國創新藥研發進入了快車道。

【資料圖】

“創新需要過程，現在的藥物研發處于內卷的狀態，這也是我們走向真正創新型國家無法邁過、也必須要經過的一個階段。目前，在生物醫藥領域，真正實現原始創新的國家主要還是美國、歐洲、日本以及其他發達國家，我們在原始創新方面和美國相比也還有巨大的差距?！鼻皲涃F認為，澤布替尼頭對頭臨床試驗的成果，證實了只有持之以恒通過大量的基礎研究、藥物研發、臨床研究的逐漸競爭，就能夠經過大浪淘沙的考驗。只有厚積薄發，真正的原始創新才能早日到來。

頭對頭研究價值何在？

要想在全球市場上競爭，開展頭對頭試驗是最好的方式，來驗證這是一款更好的產品。所謂“頭對頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗條件下開展的臨床試驗，可視為兩種藥物的“直接單挑”。

這類研究的目的是對藥物的療效或安全性進行更直接、細致的研究與對比，通過頭對頭試驗的直接對照，能夠為醫生和患者提供清晰準確的臨床證據。通常，這類試驗由于難度大、投入大、風險較高，過去在國內較少有企業直接發起頭對頭研究的挑戰。

邱錄貴介紹，頭對頭研究一般有兩種設計：一種叫做非劣效設計，主要看這兩個方案或者兩個藥物是不是差不多，在哪些方面更有優勢。另外一種是優效設計，設計時試驗組會優于對照組，即金標準治療組，如果達到了預設的目標，說明試驗組要優于對照組。

“在臨床研究當中，頭對頭試驗是頂級設計，也就是說用新的藥物或者方案，跟經典的或者是已經被認為是金標準的藥物或方案進行頭對頭的比較，ALPINE研究就是一個頭對頭研究，跟當時已經成為慢性淋巴細胞白血病治療金標準的第一個上市的BTK抑制劑伊布替尼進行頭對頭對比。這次研究結果不僅證實了澤布替尼更高的安全性，更進一步驗證了它的療效。”邱錄貴說。

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是白血病最常見的類型之一，約占白血病新發病例的四分之一，也是全球BTK競爭格局中最關鍵的適應癥領域。伊布替尼作為全球第一個獲批上市的BTK抑制劑，開創了CLL/SLL治療的靶向治療時代，但隨著臨床應用經驗的積累，第一代BTK抑制劑被證實存在一定的不足和安全風險。

今年以來，歐洲藥品管理局(EMA)和美國食品藥物管理局(FDA)先后發布警示，提示應用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風險?？紤]到一代BTK抑制劑的毒性，2023年V1版的美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)CLL/SLL診療指南也將伊布替尼在一線和二線CLL治療推薦由“優先推薦”轉移至“其他推薦”。

基于ALPINE研究，伊布替尼的市場地位或將被動搖。根據新思界產業研究中心發布的《2022-2026年中國BTK抑制劑行業市場供需現狀及發展趨勢預測報告》顯示，2021年我國BTK抑制劑市場規模已達25.7億元，同比增長85.1%。我國已上市的BTK抑制劑有三款，分別為伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。

第一代抑制劑伊布替尼仍是我國BTK抑制劑市場主流產品，2021年其占比國內市場份額已超60%。但目前在新技術不斷更迭背景下，伊布替尼市場份額正被逐步擠占。根據百濟神州三季度報，截至今年第三季度末，澤布替尼本年度的全球銷售額近人民幣25億。其中，在美銷售額達17.55億元，正在加速放量。在中國，實現銷售額7.25億元。而在半年之前，美國的NCCN指南已經將澤布替尼替代伊布替尼作為優先的一類推薦。

百濟神州高級副總裁、全球研發負責人汪來博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示， 藥物開發就是不斷迭代的過程，但是迭代過程中的確要做到證明它比現有藥物更好，否則的話，很難把它在臨床應用上推廣。如果只是跟原來藥物差不多，其實也沒有太大理由去替換藥物。

“所以現在澤布替尼已經成為一線的金標準，以后其他競品要想分享或者搶占這一市場，就需要用澤布替尼作為對照藥。我也想強調，這只會越來越難，特別是在慢淋初治患者中，藥物的競爭門檻會越來越高?！蓖魜碚f。

打造國際化“出?！睒颖?/strong>

頭對頭臨床研究的成功也意味著，中國創新好藥，正不斷在國際舞臺上綻放光彩。

據GBI發布的新藥審批專題報告，2021年我國新藥審批全面加速，共82種新分子(按有批準文號的西藥分子名計，不區分劑型)首次在國內上市，這是自2017年中國加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)以來批準新藥最多的一年，也是中國藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關注的是，本土企業自主創新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達35.8%，與進口新藥齊平，這體現了國內企業開啟創新轉型的決心，并且初見成效。

隨著國內創新藥研發實力的快速提升，藥物創新性和研發效率的優勢受到全球認可，新藥“出?！睂τ谄髽I而言勢在必行。但“出?！敝芬膊⒎且黄雇?。特別是在和黃醫藥索凡替尼、君實生物特瑞普利單抗、信達/禮來信迪利單抗等“眾望所歸”的明星產品接連“闖關”FDA受挫后，中國創新藥“出?！甭返降自趺醋?，仍是行業思考的焦點。

汪來認為，創新藥“出?！辈皇请S意而為之，需要遵循三個基本原則：一是，藥物本身一定要有強大的國際競爭力。所謂競爭力，就是跟同類藥物相比，是不是療效最好，是不是最新機制。如果具備最新或者最好這兩個特質，或者兩者中至少有一個特質，的確就具備了“出海”的潛力；二是，做新藥的研發的公司必須要有決心，“出?！辈蝗菀祝糜羞@個決心，也有這個理念，愿意把藥物放到全世界開發；三是，涉及到有沒有足夠的經濟實力去做“出?！彼幬锏拈_發。全球國際大三期費用非常高，要有融資能力、資本運作能力，有足夠資金幫助創新產品“出?！薄?

“創新藥‘出海’在近期的確遇到了一些挫折，我們分析發現，最大的挫折在于臨床試驗的設計以及臨床患者的試驗入組情況。目前，不少公司做的三期臨床試驗不是國際多中心試驗，還有一些試驗是因為對照藥并不是適合在相關國家在應用的藥物，所以最后導致了在FDA審評這些藥物時，覺得沒有足夠的根據批準這個藥物，而這其實跟臨床設計是非常相關?！蓖魜碇赋?，如果創新藥需要在相應市場獲批，得在這個國家入組相應的患者。同時，需要用這個國家目前這類患者在用的藥物作為對照藥。

“這兩點做不到就很難，所以，我覺得創新藥在臨床設計上非常重要。此外，正如剛剛所言，創新藥出海，要有好的藥、好的團隊，而且也得有足夠的資金?！蓖魜韽娬{。

在創新藥“出?！鄙?，畢馬威中國生命科學行業主管合伙人于子龍此前在接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示，全球化布局需要從產品、目標市場、企業三個方面來進行合理的布局。一方面，對產品的臨床開發，應確保適應潛在目標市場的臨床需求，避免同質化競爭，產品研發和臨床數據應能夠有效滿足目標市場監管的要求，特別是未來監管要求的潛在變化。另一方面，需要對不同目標市場的整體市場潛力、臨床需求大小、臨床開發、注冊、準入及商業化環境進行評估，選擇適合產品茁壯成長的土壤。

“此外，企業自身的資源稟賦也是全球化布局的重要考量，自身是否具備充分的海外市場洞察、是否在當地市場有或者有能力建立相關的能力、資源投入上是否能夠滿足要求等，都決定了產品在不同海外市場布局的可能性及潛在的進入模式?！庇谧育堈f。

（文章來源：21世紀經濟報道）