中国妞xxxhd露脸偷拍视频_亚洲一区在线视频观看_97在线看_国产精品欧美久久久久一区二区_亚洲网在线_免费观看一级淫片

中科院生物物理所揭示RADAR超分子機器執行RNA脫氨和抗病毒免疫的機制

2023-02-11 13:14:24


(相關資料圖)

宿主細胞依賴多種免疫應答機制來對抗病毒感染。其中,針對核酸分子的免疫識別和操作,是極為核心的抗病毒免疫策略,其廣泛存在于從細菌到哺乳動物等幾乎所有宿主系統中(圖-1)。相較于哺乳動物細胞稍顯復雜的信號轉導和調控,細菌往往更為簡單高效,其編碼的多種抗病毒免疫系統可直接對核酸分子進行切割或修飾(圖-1)。這種特點也使得細菌免疫系統被廣泛用于多種生物學工具的開發(如R-M和CRISPR-Cas等),極大促進了整個生命醫學領域的發展。

圖-1. 針對核酸分子的免疫識別和操作

近期,Feng Zhang和Eugene Koonin團隊鑒定出一種擁有全新核酸修飾活性的細菌免疫系統:RADAR(phage restriction by an adenosine deaminase acting on RNA)。RADAR是目前已知唯一可通過催化RNA的A-to-I(adenosine-to-inosine)脫氨來執行抗病毒功能的細菌防御系統,其包含兩種核心組分:RdrA(ATPase酶活性)和RdrB(腺苷脫氨酶活性),這兩種酶活性對于RADAR執行功能都是必須的。病毒感染后,RADAR被激活并廣泛催化宿主及病毒的轉錄組RNA脫氨,造成被感染細胞的死亡,進而阻斷病毒傳播。RADAR在抗病毒免疫和RNA修飾方面展現出多種新穎特點,且有潛力被開發為新型的生物學工具,因此受到領域內的廣泛關注。目前關于RADAR的研究僅是冰山一角,還有很多核心科學問題亟待回答。

2023年2月9日,科院生物物理研究所高璞團隊在《Cell》在線發表題為 "Molecular basis of RADAR anti-phage supramolecular assemblies" 的文章,發現了RADAR不同組分間的互作關系,揭示了其通過形成新型超分子復合體來實現RNA裝載、運輸和脫氨修飾的精妙偶聯機制,拓展了我們對細菌-病毒博弈復雜性的理解,并為開發基于RADAR的多種生物學工具提供了思路。

此前已知能催化RNA A-to-I脫氨的酶只有ADAR和ADAT兩類,其從進化上均屬于CDA超家族。而RADAR中的脫氨酶組分RdrB,在進化上卻屬于差別巨大的ADA超家族。RdrB的大小近3倍于經典ADA成員,除催化結構域外還存在多個作用未知的插入區域。為更好的理解RdrB的功能,研究人員解析了RdrB的高分辨率冷凍電鏡結構,意外發現12個RdrB按照特定方式組裝成了一個閉合的籠狀結構(~1.1MDa)。該籠狀結構擁有典型的正六面體排列,這在ADA和CDA超家族中都從未被報道過。這種精巧的組裝,依賴于催化結構域和多個插入區域的協同作用。進一步的功能實驗表明,RdrB亞基間的互作對抗病毒功能至關重要。有趣的是,所有RdrB的催化口袋都朝向籠子的外側,暗示其隨時準備識別和催化臨近的底物。

通過結構分析和生化驗證,研究人員發現RdrB并不能有效結合含Stem-Loop元件的底物RNA。那么,對RADAR功能同樣關鍵的另一個組分RdrA,是否會協助RdrB對RNA的修飾呢?研究人員解析了RdrA的結構,意外發現RdrA同時組裝成單層的7聚體環(~0.75MDa)和由兩個7聚體環疊合而成的雙層14聚體環(~1.5MDa)。每個7聚體環都呈現為頂部結構穩定、而底部結構動態多變的特點,提示這兩個區域潛在的不同功能。更重要的是,RdrA環中心形成了一個獨特的通道,其直徑和表面電荷均符合底物RNA的特點,提示該通道可能用于底物運輸。后續生化實驗表明,RdrA環與Stem-Loop RNA存在特異性結合,且RNA的存在可顯著促進RdrA的ATPase酶活性。接下來,研究人員解析了RdrA與Stem-Loop RNA復合物的結構,成功捕捉到RNA裝載到RdrA環的動態底部的構象。同時,研究人員還發現RNA的裝載與ATP的結合存在聯動關系,提示RdrA可通過控制ATP水解來發揮其底物的裝載和運輸功能。

基于上述結果,研究人員基本確定了RdrA負責底物裝載和運輸,而RdrB負責底物脫氨的功能分工,但卻仍不清楚兩者如何實現酶活偶聯。接下來,研究人員首先通過生化實驗確定了RdrA和RdrB之間存在直接互作,并進一步通過結構解析闡明了兩者互作的分子細節。令人驚奇的是,RdrA的7聚體環通過其結構穩定的頂部與RdrB籠進行對接,且RdrA環的底物運輸通道恰好與RdrB的活性中心完美對齊,從而實現了底物裝載、運輸和修飾的巧妙偶聯。結構分析還表明,1-12個RdrA 7聚體環可以通過動態的方式與RdrB籠對接。完整組裝的RADAR復合體包含96個蛋白亞基,顆粒直徑40nm,僅蛋白部分的分子量就達10.1MDa。

除了RNA類底物,研究人員還發現RdrB及RdrA-RdrB復合物也可以催化多種小分子代謝類底物(ATP/dATP/ADP/dADP/AMP/dAMP/ adenosine)的脫氨反應。近期有工作表明,細胞內的小分子類inosine大量聚集,也會對細胞產生毒性并使其生長停滯。因此,RADAR對RNA類底物和小分子類底物的脫氨修飾,可能共同推動了其有效的抗病毒功能。

標簽: RADAR

關閉
新聞速遞
主站蜘蛛池模板: 99精品一区 | 久久有精品 | 成人毛片在线观看视频 | 日韩激情一区二区 | 久久嫩草精品久久久精品才艺表演 | 7777久久香蕉成人影院 | 黄色成人美女网站 | 男人的天堂avav | 日韩三区| 国产精品久久久av | 免费观看黄色网 | 国产精选久久 | 久久精品免费观看 | 中文字幕+乱码+中文字 | 国产精品一区二区三区久久 | 亚洲天堂成人在线 | 日本国产一区二区三区 | 亚洲欧洲成人av每日更新 | 在线亚洲网站 | 精品天堂 | 特级毛片在线观看 | 欧美日韩在线一区 | 美女又爽又黄视频毛茸茸 | 国产精品美女久久久 | 日日干日日 | 精品久久久久久综合日本 | 91av精品 | 国产亚洲精品久久久优势 | 免费黄色小网站 | 99精品视频网 | 国产精品99蜜臀久久不卡二区 | 小毛片 | 久久大| 久久a久久 | 国产精品久久久久久久久久免费看 | 日韩毛片视频 | 一区二区国产精品 | 91久久精品一区二区 | 成人在线网站 | 久久久午夜精品 | 亚洲精品国产精品国自产观看浪潮 |